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要旨

内分泌攪乱物質と尿道下裂に関する疫学研究の現状について、文献的考察を行った。米国立医学図書館の医学文献データベースPubMedを利用して選択した文献は2000年12月31日までに5件で、コホート研究1件、症例対照研究4件であった。2001年1月1日以降は3件で、コホート研究１件、症例対照研究2件であった。日本人を対象にした研究は１件もなかった。子宮内DES暴露によるリスクの増加を報告しているコホート研究が1件あった。生体試料を用いたコホート内症例対照研究が1件あり、母親の血清中1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (p,p'-DDE)との有意な関連はみられなかった。有機塩素系化合物などの内分泌攪乱物質と尿道下裂との関連に関する研究はきわめて乏しく、今後も研究の必要がある。

研究目的

尿道下裂は、比較的頻度の高い先天異常の一つであり、胎児精巣が分泌するテストステロンにより尿道が形成されることから、胎児期の内外のエストロゲン暴露による内分泌環境の変化がリスク要因の一つであると指摘されている。有機塩素化合物などの化学物質にはエストロゲン作用がある物質もあり、その関連を探ることを目的として、疫学研究に関する文献レビューを行った。

研究方法

米国立医学図書館の医学文献データベースPubMed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/)を用いて、hypospadias AND (insecticides OR pesticides OR chlorinated hydrocarbons OR pesticides OR chlorinated hydrocarbons OR pcbs OR bisphenol OR phenol OR phthalate OR styrene OR furan OR organotin OR diethylstilbestrol OR ethinyl estradiol) AND (human) のキーワードで、2004年10月31日までの文献を検索した。で文献を検索した。その中から、人集団を対象とする疫学研究の原著論文と選択した。さらに必要に応じて、これらの原著論文や、他の総説論文を参考にして、論文を選択した。

研究結果

１．Diethylstilbestrol (DES)

オランダのコホート研究では、母親が子宮内DES暴露を報告した205例のうち4例が、DES非暴露群8729例のうち8例が尿道下裂であり、有病率比は21.3(95%CI=6.5-70.1)と、子宮内でDESに暴露された男児における尿道下裂のリスク増加が示唆された(Klip 2002)。

２．エストロゲン製剤

Aarskog（1970）によって妊娠中のプロゲステロン製剤使用が尿道下裂発生のリスクを増すこと指摘されてきた。複数の報告で妊娠中のプロゲステロン製剤使用と尿道下裂発生のリスクが検討されてきたが、1980年代までは有意な関連を示す報告はなかった。

Czeizelら(1988)によると、流産防止薬として使用されていたプロゲステロン製剤のアリルエストレノールによって尿道下裂のリスクが増した。ハンガリーの先天奇形登録を用いた症例対照研究（尿道下裂207、対照162）において、尿道下裂児妊娠中のアリルエストレノール内服率は対照に較べ有意に高かった（p<0.05）。

オーストラリアの妊娠・出産を追跡したコホート研究（対象56,037、尿道下裂77）では、経口避妊薬と有意な関連が認められたのは凹足奇形のみであり、尿道下裂は関連の認められた奇形として挙げられてはいない (Correy, 1991)。

ICBDMSメンバーの７つのシステムで行なわれた症例対照研究によると、妊娠8-16週のホルモン製剤の使用が尿道下裂のリスクを増すと報告されている（OR;2.3（95%CI；1.2-4.4））（K_ll_n, 1992）。

３．1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (p,p'-DDE)

Longnecker(2002)らは、1959-66年におけるCollaborative Perinatal Projectからコホート内症例対照研究において、停留精巣219例、尿道下裂199例、多乳頭症167例を症例群として、対照群552例と比較した。ガスクロマトグラフィーの回収率で補正した母親の血清中DDE濃度を４分位し、濃度が最も低い群(<21.4μg/l)を基準(reference)とした場合、最も高い群(≧85.6μg/l)における、停留精巣、尿道下裂、多乳頭症の、人種・トリグリセリド値・コレステロール値で補正したオッズ比は、各1.3(95%CI=0.7-2.4)、1.2(95%CI=0.6-2.4)、1.9(95%CI=0.9-4.0)となり、有意な関連が見られなかった。

４．農業従事

農作業によって尿道下裂のリスクが増す（Krintensen,1997）という報告とそれを否定するもの（Weidner,1998）がある。

Weidnerら(1998)はデンマークの人口登録、患者登録、不妊症データベースのリンクによって、両親の農業従事と尿道下裂・停留精巣の発生の関連をみる症例対象研究（尿道下裂1,345、対照：23,273）を行なった。1983から1992年に生まれた児において、母親の農業従事、農業と園芸業従事で停留精巣児が出生するリスクの増加が認められたが、尿道下裂では両親の農業・園芸業のいずれでも有意なリスク上昇を認めなかった(母親の農業・園芸業: OR; 1.27 (95%CI; 0.81-1.99)、父親の農業・園芸業: OR; 1.1927(95%CI; 0.96-1.49))。

Krintensenら(1997)は、ノルウェイの出生登録、人口登録、農業登録のリンクから症例対照研究（先天奇形5,607、尿道下裂270、対照253,768）を行い、農業・畜産業従事者に種々先天奇形が生まれるリスクを報告した。この研究においても、1967?1991に生まれた児で、農業・畜産業従事では尿道下裂のリスクの上昇は認められなかった（OR; 1.00(95%CI; 0.75-1.34)。しかし、トラクターでの農薬散布、トラクターでの農薬散布＋穀類生産で尿道下裂児出生のOR上昇が認められ、農薬曝露との関連が認めた。（それぞれのORは、1.38(95%CI; 0.95-1.99)、1.51(95%CI; 1.00-2.26)）。この他に、停留精巣でも農薬との関連を認めた。

５．廃棄物処分場

Dolkら(1998)は、ヨーロッパ５カ国21廃棄物埋め立て施設周辺に居住する母親を対象として、症例対象研究を行い、先天奇形と廃棄物埋め立て施設との関連について報告している（全先天奇形1,089、尿道下裂45、対照2,366）。処分場から3km以内に住居する母親からの先天奇形出生リスクは、処分場から3-7kmに居住する母親からのリスクより高く、尿道下裂についても上昇傾向が認められた（OR（95%CI）：1.96(0.98-3.92)）。

６． 環境汚染

イタリアのシチリア島の産業都市で、精油所・石油副産物の化学製品工場が多くHydrocarbon曝露の可能性の高いAugusta、農業都市であり温室栽培が盛んでPesticide曝露の可能性の高いVittoriaで出生した尿道下裂児と、比較的曝露が少ないと考えられる商業都市Cataniaで出生した尿道下裂児について、症例対照研究を行った。それによると、Augustaの発生率は、12.1人／1000男児出生、Vittoriaの発生率は、7.4人／1000男児出生であり、イタリア・シチリア島の有病率から計算された期待有病率を基に比較すると、各々RR=3.8 (95%CI=2.16-6.14)、RR=2.3 (95%CI=1.48-3.43)であった。Cataniaの発生率は1.7人／1000男児出生であった。Augusta、Vittoriaにおける、ポアソン分布に基づき全出生を対象とした予測値からの差は、統計学的に有意であった(Augusta:P=0.00003, Vittoria:P=0.04)。さらに、父親の職業性曝露についてオッズ比の上昇がみられ、Augusta（精油所での労働）ではOR=5.5 (95%CI=1.22-24.7)、Vittoria（温室での労働）ではOR=2.9 (95%CI=1.01-8.55)であった(Bianca 2003)。

考察

胎生第４週初期に生殖結節が形成され男では陰茎のもととなる。同時期に尿生殖ヒダが発生し、近位から遠位へ正中癒合し尿道を形成する。このように会陰、陰嚢、陰茎振子部と順次先端方向へ向かい、胎生１５?１６週には尿道が完成する。この過程は胎児の精巣から分泌されるアンドロゲン依存性だと考えられており、この時期の内分泌作用が不十分であったり、外的要因によって作用が阻害されたりすると尿道が完成せず、尿道下裂を発症する。

有機塩素化合物のいくつかは、エストロゲンレセプターアゴニストとして作動し、外因性エストロゲンとしてホルモンを変動させることがしられており、2000年12月31日までの疫学研究では、母親の農薬使用によるオッズ比の上昇(Kristensen 1997, Weidner 1998)や、産業廃棄物処理所の距離が近い人でオッズ比の上昇(Dolk 1998)が報告されていたが、今回、最近の知見について文献検索を行ったところ、コホート研究でDESとの関連や、農業都市や産業都市で尿道下裂発生率の上昇、父親の職業性曝露との関連が報告された。しかし、尿道下裂患児の内分泌攪乱物質への曝露を、生体試料を用いて定量的に評価した報告では関連が認められず、現時点では、内分泌攪乱物質と尿道下裂との関連について、一定した評価をするには、未だ研究が乏しい状況である。今後、信頼性の高い研究デザインと用いた研究の必要性が示唆された。

結論

尿道下裂と内分泌攪乱物質について2004年10月31日までの疫学研究をレビューしたところ、コホート研究において子宮内DES暴露によるリスクの増加が報告されていた。尿道下裂患者の母親の妊娠中の血清DDE濃度と尿道下裂には関連がない、という知見１件があった。尿道下裂と内分泌攪乱物質との関連に関する研究はきわめて乏しく、両者の因果関係を適切に評価することは困難であった。今後、信頼性の高い研究デザインを用いた研究の必要性が示唆された。

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