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要旨

内分泌かく乱化学物質（ダイオキシンを除く）と、子宮内膜症に関する疫学研究の現状について、文献調査を行った。国立医学図書館の医学文献データベースPubMedを利用して選択した文献は2000年12月31日までに症例対照研究３件、横断面研究１件であった。2001年1月1日以降は症例対照研究１件、横断面研究研究１件が報告されていた。日本人を対象とした研究は１件もなかった。胎児期のDES暴露に関する断面研究が２件報告されており、暴露群は非暴露群よりも子宮内膜症の有病率が高い傾向にあった。DES以外の化合物に関して、病院ベースの小規模な症例対照研究が５件報告されていた。内膜症症例で、血清PCBレベルの上昇を認めるものと認めないものがあり、結果は不一致だった。現状では、疫学的知見はきわめて乏しく、化学物質と子宮内膜症との因果関係を適切に判断することは困難と思われた。

研究目的

PCB等の有機塩素系化合物の一部には、エストロゲン様作用があると考えられている。そのため、これらの物質が、女性の内分泌関連がん（乳がん・子宮体がん）や子宮内膜症の発生に関与する可能性が指摘されてきた。なかでも、ダイオキシンを混入させた食事をアカゲザルに与えたところ、用量反応的に子宮内膜症の発生率が上昇したことを、1993年にRierらが報告して以来（Rier, 1993）、ダイオキシン等の化学物質とヒト子宮内膜症との関連が疑われてきた（Zeyneloglu, 1997）。有機塩素系化合物などの化学物質（ダイオキシンを除く）と、子宮内膜症に関する疫学研究の現状を把握する目的で、文献レビューを行った。

研究方法

米国立医学図書館の医学文献データベースPubMed（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/）を用いて、"endometriosis AND ( Insecticides OR Pesticides OR Chlorinated Hydrocarbons OR PCBs OR Bisphenol OR Phenol OR Phthalate OR Styrene OR Furan OR Organotin OR Diethylstilbestrol OR Ethinyl Estradioldioxins)のキーワードで、2004年10月31日までの文献を検索した。候補文献172件の中から、ヒト集団を対象とする疫学研究の原著論文を同定した。さらに、これらの原著論文や既存の総説に言及されている論文を選択した。

研究結果

１．有機塩素系化合物

Gerhardら（1992）による報告は、症例28例と、病院対照441例を用いて、ドイツで行われた。PCB138、153、180の血清レベルが、対照より症例で有意に高かった。

Boydら（1995）の報告は、症例15例と対照15例を用いて米国で行われ、症例と対照で、ダイオキシン類、フラン類、PCB類のレベルに差を認めなかった。

Lebelら（1998）の報告は、症例86例と、腹腔鏡検査を行った病院対照70例を用いて、カナダで行われた。症例と対照で、各種化合物の血漿濃度にはすべて有意差がなく、オッズ比にもすべて有意差がなかった。

Pauwelsら（2001）によるベルギーでの、不妊症のため来院した女性での症例対照研究では、腹腔鏡で確診した症例と内膜症以外の原因での不妊症女性とにおいて血清中PCBのレベルに差はみられなかった。

Heilierら（2004）によるベルギーでの横断面研究では、血清中PCBレベルは、腺筋症で高く、内膜症と対照で同程度のレベルであった。

２．Diethylstilbestrol

米国の不妊女性397例を対象としたStillmanらの報告では、胎児期のDES暴露歴がある女性における子宮内膜症の有病率は50%（10/20）で、暴露歴がない女性の有病率39%（146/377）よりも高かったが、有意差はなかった（P>0.05）。

一方、米国の不妊女性100例を対象としたBergerらの報告では、胎児期のDES暴露歴がある女性における子宮内膜症の有病率は64%（32/50）で、年齢をマッチさせた、暴露歴がない女性の有病率40%（20/50）よりも有意に高かった（P<0.01）。

３．農薬

Garryら（2002）による米国の有資格農薬散布者での横断面研究では、その配偶者の有病率が都市居住者に比べて地方居住者で高いことが示されているが、農薬暴露との関連は不明である。

考察

内分泌かく乱化学物質と子宮内膜症についての疫学研究をレビューしたところ、比較的少数の研究が存在するのみであることが明らかになった。

胎児期のDES暴露に関する二つの断面研究では、非暴露群よりも暴露群で子宮内膜症の有病率が高い点で共通していたが、一方には統計的有意差がなかった。

DES以外の化学物質に関する研究は、2000年12月31日以前の文献では、症例でPCBレベルの上昇を認めるものと認めないものがあり不一致であった。2001年1月1日以降の文献では血清中PCBレベルは症例と対照で差がないという報告が1件あった。

以上のように、EDCと子宮内膜症との関連についての疫学研究の知見は、現状ではきわめて少なく、両者の因果関係を適切に評価するには不十分である。また、日本人での研究はなかった。この点について信頼性の高い研究デザインを用いた研究の必要性が示唆された。

結論

内分泌かく乱化学物質と、子宮内膜症についての疫学研究をレビューしたところ、現時点での実証的知見はきわめて乏しく、両者の因果関係を適切に評価することは困難であった。また、日本人での研究はなく、この点について信頼性の高い研究デザインを用いた研究の必要性が示唆された。

参考文献

Berger MJ, Alper MM. Intractable primary infertility in women exposed to diethylstilbestrol in utero. J Repro Med 1986;31:231-5.

Boyd J, Clark G, Walmer D, Patterson D, Needham L, Lucier G. Endometriosis and the environment: biomarkers of toxin exposure. Endometriosis 2000, Bethesda, MD, 1995.

Garry VF, Harkins M, Lyubimov A, Erickson L, Long L. Reproductive outcomes in the women of the Red River Valley of the north. I. The spouses of pesticide applicators: pregnancy loss, age at menarche, and exposures to pesticides. J Toxicol Environ Health A. 2002;65:769-86.

Gerhard I, Runnebaum G. [The limits of hormone substitution in pollutant exposure and fertility disorders]. Zentralbl Gynakol 1992;114:593-602. (in German)

Lebel G, Dobin S, Ayotte P, Marcoux S, Ferron LA, Dewailly É. Organochlorine exposure and the risk of endometriosis. Fertil Steril 1998;69:221-8.

Pauwels A, Schepens PJ, D'Hooghe T, Delbeke L, Dhont M, Brouwer A, Weyler J. The risk of endometriosis and exposure to dioxins and polychlorinated biphenyls: a case-control study of infertile women. Hum Reprod. 2001;16:2050-5.

Rier SE, Martin DC, Bowman RE, Dmowski WP, Becker JL. Endometriosis in rhesus monkey (Macaca mulatta) following chronic exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-dioxin. Fundam Appl Toxicol 1993;21:433-41.

Stillman RJ, Miller LRC. Diethylstillbestrol exposure in utero and endometriosis in infertile females. Fertil Steril 1984;41:369-72.

Zeyneloglu HB, Arici A, Olive DL  Environmental toxins and endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am. 1997;24:307-29.