科学的根拠に基づくがんリスク評価とがん予防ガイドライン提言に関する研究
肥満と肝がんリスク
日本の疫学研究に基づく関連性の評価
日本の研究結果から、日本人のがん予防を考える
「生活習慣改善によるがん予防法の開発と評価」研究班では、主要なリスク要因について、がん全般、および肺がん、胃がん、大腸がん、乳がん、肝がんなどのリスクとの関連を調べた国内の疫学研究を収集し、個々の研究についての関連の強さの確認と科学的根拠としての信頼性の総合評価を行っています。
関連の強さについて、「強い」「中程度」「弱い」「なし」の4段階で個々の研究を評価し、研究班のメンバーによる総合的な判断によって、科学的根拠としての信頼性について「確実」「ほぼ確実」「可能性がある」「不十分」の4段階で評価するシステムとしました。その際、動物実験や作用機序に関する評価についても考慮しました。さらに、関連が「確実」あるいは「ほぼ確実」と判定された場合には、メタアナリシスの手法を用いた定量評価を行い、その影響の大きさについての指標を推定することにしました。
| 関係強度 | 定義 | 記号 | |
|---|---|---|---|
| 相対リスク | 統計的有意性 | ||
| RR, 相対リスク; SS, 統計的に有意; NS, 統計的に有意でない | |||
| 強い | RR<0.5 または 2.0<RR | SS | ↑↑↑または↓↓↓ |
| 中程度 | RR<0.5 または 2.0<RR | NS | ↑↑または↓↓ |
| 1.5<RR≤2.0 | SS | ||
| 0.5<RR≤0.67 | SS | ||
| 弱い | 1.5<RR≤2.0 | NS | ↑または↓ |
| 0.5≤RR<0.67 | NS | ||
| 0.67≤RR≤1.5 | SS | ||
| 関連なし | 0.67≤RR≤1.5 | NS | - |
その研究の一環として、このたび、肥満と肝がんについての評価の結果を専門誌に報告しました。（Jpn J Clin Oncol 2012年42巻212-221ページ）
過体重・肥満と肝がん
C型肝炎ウイルス(HCV)とB型肝炎ウイルス(HBV)の持続感染およびアルコール摂取が日本における肝がんの原因の大勢を占めていますが、最近の研究で非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)が追加的なリスク要因として注目されています。NASHは、過度のアルコール摂取がないにもかかわらず起こる脂肪肝による重度の炎症であり、肥満や2型糖尿病にともなって発症することが知られています。こうした背景の中、過体重・肥満と肝がんの関係が調査され、エビデンスが蓄積されて来ました。それによると、NASH患者に限らず、アルコール性肝硬変やウイルス性肝炎の患者、さらには一般の集団であっても、過体重・肥満の人々には高い肝がんリスクが見られるかもしれないことが示唆されています。
世界がん研究基金(WCRF)と米国がん研究協会（AICR）により出版された2007年の報告書によると、過体重・肥満が肝がんの原因となることを示唆するエビデンスは「限られている」とされています。しかし、最近の2つのシステマチック・レビューにおいて様々なエビデンスを総合した結果、肥満・過体重による肝がんリスクの増加が示唆されるとの結論が出されています。標準的な体重の人々と比較した場合の要約相対リスクは、過体重の人々に関しては1.17（95%信頼区間1.02 – 1.34）、肥満の人々に関しては1.89（95%信頼区間1.51 – 2.36）と報告されています。
今回の研究の目的は、肝炎ウイルス（HCV 、HBV）感染が肝がんの主要な原因となっている日本人における過体重・肥満と肝がんの関係に関する最新の疫学的発見をレビューし要約することです。
2011年までに報告された過体重・肥満と肝がんリスクについての日本人を対象とした疫学研究を検索した結果、9件のコホート研究（表１）と3件の症例対照研究（表２）が評価の対象として選ばれました。
| 文献番号 | 研究期間 | 対象集団 | 関係の度合い | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性別 | 対象者人数 | 年齢範囲 | 転帰 | ケース数 | |||
| 1 | Ohata K, Hamasaki K, Toriyama K, Matsumoto K, Saeki A, Yanagi K, et al. Hepatic steatosis is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection. Cancer 2003;97:3036-43. | ||||||
| 2 | Kuriyama S, Tsubono Y, Hozawa A, Shimazu T, Suzuki Y, Koizumi Y, et al. Obesity and risk of cancer in Japan. Int J Cancer 2005;113:148-57. | ||||||
| 3 | Khan MM, Saito S, Takagi S, Ohnishi H, Izumi H, Sakauchi F, et al. Relationship between hepatocellular carcinoma and impaired glucose tolerance among Japanese. Hepatogastroenterology 2006;53:742-6. | ||||||
| 4 | Muto Y, Sato S, Watanabe A, Moriwaki H, Suzuki K, Kato A, et al. Overweight and obesity increase the risk for liver cancer in patients with liver cirrhosis and long-term oral supplementation with branched-chain amino acid granules inhibits liver carcinogenesis in heavier patients with liver cirrhosis. Hepatol Res 2006;35:204-14. | ||||||
| 5 | Fujino Y. Anthropometry, development history and mortality in the Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer (JACC). Asian Pac J Cancer Prev 2007;8 Suppl:105-12. | ||||||
| 6 | Ohki T, Tateishi R, Sato T, Masuzaki R, Imamura J, Goto T, et al. Obesity is an independent risk factor for hepatocellular carcinoma development in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:459-64. | ||||||
| 7 | Inoue M, Kurahashi N, Iwasaki M, Tanaka Y, Mizokami M, Noda M, et al. Metabolic factors and subsequent risk of hepatocellular carcinoma by hepatitis virus infection status: a large-scale population-based cohort study of Japanese men and women (JPHC Study Cohort II). Cancer Causes Control 2009;20:741-50. | ||||||
| 8 | Kurosaki M, Hosokawa T, Matsunaga K, Hirayama I, Tanaka T, Sato M, et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis C is a significant risk factor for developing hepatocellular carcinoma independent of age, sex, obesity, fibrosis stage and response to interferon therapy. Hepatol Res 2010;40:870-7. | ||||||
| 9 | Bekku D, Arai M, Imazeki F, Yonemitsu Y, Kanda T, Fujiwara K, et al. Long-term follow-up of patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:122-8. | ||||||
| 1 | 1980-2000 | 男女 | 161 （慢性C型肝炎または肝硬変） |
指定なし | がん発生 | 70 | ↑ |
| 2 | 1984-1992 | 女 | 15,054 | 40歳以上 | がん発生 | 31 | - |
| 男 | 12,485 | 40歳以上 | がん発生 | 69 | - | ||
| 3 | 1977-2002 | 男女 | 1,989 | 30-77歳 | がん死 | 8 | - |
| 4 | 指定なし | 男女 | 622 （非代償性肝硬変） |
20-75歳 | がん発生 | 89 | ↑↑↑ |
| 5 | 1988-2003 | 男 | 46,178 | 40-79歳 | がん死 | 463 | - |
| 女 | 12,485 | 40-79歳 | がん死 | 227 | - | ||
| 6 | 1994-2006 | 男女 | 1,431 （HCVに関連した慢性肝疾患） |
指定なし | がん発生 | 340 | ↑↑↑ |
| 7 | 1993-2006 | 男女 | 17,590 | 40-69歳 | がん発生 | 102 | ↑↑↑ |
| 8 | 1994-? | 男女 | 1,279 （慢性C型肝炎患者） |
指定なし | がん発生 | 68 | ↑↑ |
| 9 | 1985-? | 男女 | 244 （B型肝炎でE抗原陰性の患者） |
指定なし | がん発生 | 10 | - |
| 文献番号 | 研究期間 | 対象集団 | 関係の度合い | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性別 | 年齢範囲 | ケース数 | コントロール数 | ||||
| 1 | Kabutake A, Tokushige K, Tobari M, Yatsuji S, Taniai M, Haruta I, et al. Transition of hepatocellular carcinoma associated with alcoholic liver disease in our hospital. Igaku-to-Yakugaku 2007;58:706-9 (in Japanese). | ||||||
| 2 | Ohishi W, Fujiwara S, Cologne JB, Suzuki G, Akahoshi M, Nishi N, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma in a Japanese population: a nested case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:846-54. | ||||||
| 3 | Horie Y, Yamagishi Y, Ebinuma H, Hibi T. Characteristic of hepatocellular carcinoma in alcoholic liver cirrhosis in Japan. Kanzo 2011;52:70-3 (in Japanese). | ||||||
| 1 | 1994-2006 | 男女 | 指定なし | 96 | 65 | （アルコール性肝硬変） | ↑↑↑ |
| 2 | 1970-2002 | 男女 | 指定なし | 224 | 644 | ↑↑↑ | |
| 3 | 2007-2008 | 男 | 指定なし | 243 | 509 | （アルコール性肝硬変） | ↑↑↑ |
| 女 | 指定なし | 22 | 89 | （アルコール性肝硬変） | ↑↑↑ | ||
9件のコホート研究のうち3件（文献番号4、6、7）において高BMIと肝がんとのあいだの強い正の関係が、1件（文献番号8）の研究において中程度の関係が、1件（文献番号1）の研究において弱い関係が、それぞれ報告されています。しかし、4件の研究では関係が見られませんでした。一方で、症例対照研究については、すべての研究において強い関係が報告されています。
評価対象のコホート研究のうち、BMIの区分分けのわからなかった文献番号3を除いた8件の研究に対してメタ分析を行うと、算出された要約相対リスクは単位BMIあたり1.07（95%信頼区間1.03 – 1.10）でした。3件の症例対照研究の要約相対リスクは単位BMIあたり1.31（95%信頼区間1.12 – 1.53）でした。コホート研究と症例対照研究を総合した要約相対リスクを算出すると、単位BMIあたり1.13（95%信頼区間1.07 – 1.20）でした。
多目的コホート研究(JPHC)のベースライン・アンケートによると、BMI25未満と25以上の2つのグループのそれぞれのBMIの中央値の差は4.45であり、これに前出の単位BMIあたりの要約相対リスクを適用すると、標準的な体重のグループと比較した場合の過体重・肥満グループの相対リスクは1.74（95%信頼区間1.33 – 2.28）となりました。
他のがんの場合と同様、過体重・肥満と肝がんの関係については、肝臓の脂肪変性など、多くの生物学的原因によって説明することが可能です。
今回のレビューにより過体重・肥満と肝がんとの関係をサポートするエビデンスが得られました。
結論
疫学研究の結果と生物学的なメカニズムの両面から、日本人においては、肥満・過体重は原発性肝がんのリスクを上昇させることは「ほぼ確実」という結論になりました。健康的な体重を維持することは、とりわけ慢性肝疾患や肝炎ウイルス感染者といった高リスク群に属する人々にとっては、肝がん予防に有効であるかもしれません。
