-「多目的コホート研究（JPHC研究）」からの成果- 

私たちは、いろいろな生活習慣と、がん・脳卒中・虚血性心疾患・糖尿病などとの関係を明らかにし、日本人の生活習慣病予防や健康寿命の延伸に役立てるための研究を行っています。平成2年（1990年）と平成5年（1993年）に、岩手県二戸、秋田県横手、長野県佐久、沖縄県中部、茨城県水戸、新潟県長岡、高知県中央東、長崎県上五島、沖縄県宮古の9保健所（呼称は2015年現在）管内にお住まいで、1998～2000年度および2003～2005年度に実施された糖尿病調査にご協力いただいた方々のうち、ヘモグロビンA1c（HbA1c）のデータがあり、初回の調査時までに心血管疾患（脳卒中や虚血性心疾患）に罹患していなかった29,059人（男性10,980人、女性18,079人）を対象としてHbA1cと心血管疾患発症との関係を調べました。その結果を専門誌で論文発表しましたので紹介します（Medicine (Baltimore). 2015 May;94(17):e785.）。

これまでのコホート研究により糖尿病患者では心筋梗塞、脳梗塞などの心血管疾患の発症リスクが2～4倍高いと報告されています。糖尿病は慢性的な高血糖を特徴とする病気で、HbA1cは1-2か月間の血糖値を反映する血液検査値として知られています。そのため、HbA1c（6.5%以上）は、糖尿病の診断基準の一つとしても採用されています。

慢性的な高血糖が心血管疾患のリスクだとすると、HbA1cは心血管疾患リスクと関連することが予想されます。実際、外国のコホート研究ではHbA1cが高いと循環器疾患の発症率が高くなることが、数多く報告されていますが、アジアからの報告はとても少ない状況です。さらに、HbA1c値が低いときの心血管疾患リスクも十分に明らかではありません。そこで、本研究では、HbA1cと心血管疾患リスクとの関連を調べることを目的としました。

HbA1cと心血管疾患リスク

糖尿病調査で測定したHbA1cを用いて、5.0%未満、5.0～5.4%、5.5～5.9%、6.0～6.4%、6.5%以上、および既知の糖尿病の6つの群に分けて、その後の心血管疾患、虚血性心疾患、および脳卒中のリスクとの関連を分析しました。なお、2回の糖尿病調査に参加していた場合（研究対象者の35%）、2つのHbA1cの平均値を用いました。本研究の追跡期間中に、935件の心血管疾患が発生していました。

年齢，性別、居住地域，BMI，収縮期血圧，HDLコレステロール， non-HDLコレステロール，喫煙歴，飲酒歴，身体活動を統計学的に調整したうえで、心血管疾患リスク（95%信頼区間）を計算しました。HbA1c 5.0～5.4%を基準とすると、5%未満、5.5～5.9%、6.0～6.4%、6.5%以上、および既知の糖尿病の5群の心血管疾患リスクは、それぞれ1.50 (1.15-1.95) 、1.01 (0.85-1.20)、1.04 (0.82-1.32)、1.77 (1.32-2.38)、1.81 (1.43-2.29)でした。HbA1cが高い群だけでなく、低い群においても心血管疾患リスク上昇と関連していました(図1)。  

心血管疾患を虚血性心疾患、脳梗塞、脳出血に分けて分析したところ、虚血性心疾患はHbA1cが高いほどリスクが高くなるのに対して、脳梗塞や脳出血ではHbA1cが低い群と高い群においてリスクが高くなっていることがわかりました(図2)。  

低HbA1c群で心血管疾患リスクが上昇していた理由

HbA1cが低いと心血管疾患リスクが高いことは、日本人を含む約30万人のプール解析でも報告されています（JAMA. 2014;311(12):1225-1233.）。血糖値が低いことで心血管疾患リスクが上昇しているとは考えにくく、現時点でメカニズムは明らかでありません。実際、本研究で随時血糖値を統計学的に調整することで血糖の影響を取り除いても、低HbA1c群における心血管疾患リスク上昇がみられました。HbA1cは赤血球の寿命が短縮したり、若い赤血球が血液中に増加したりすると、見かけ上低めに測定されることが知られています。そのため、何らかの原因で、HbA1cが見かけ上低く測定されているために、低HbA1cの群で心血管疾患リスクが上昇しているものと考えられます。

また、肝硬変、慢性腎不全などの状態では、実際の血糖値に比べて、HbA1cが低値を示すことが多いですが、本研究で肝機能障害（血清ALT高値）や腎機能障害（血清Cr高値）のある方を除いた解析も実施しましたが、低HbA1c群で心血管疾患リスクは上昇していました。

ほかにも、低HbA1cは栄養障害の指標となる可能性があるため、摂取カロリーが低い方やBMIが低い方を除いて分析を実施しましたが、同様の結果が得られました。 以上より、低HbA1cの群で心血管疾患リスクが上昇していた理由は明らかではありませんが、本研究結果より、高HbA1cに加え、低HbA1cも心血管疾患リスクのマーカーである可能性が示唆されました。