―「多目的コホート研究（JPHC研究）」からの成果報告―

私たちは、いろいろな生活習慣と、がん・脳卒中・心筋梗塞などの病気との関係を明らかにし、日本人の生活習慣病予防に役立てるための研究を行っています。平成２年（1990年）と平成5年（1993年）に、岩手県二戸、秋田県横手、長野県佐久、沖縄県中部、茨城県水戸、新潟県長岡、高知県中央東、長崎県上五島、沖縄県宮古、大阪府吹田の10保健所（呼称は2012年現在）管内にお住まいだった方々のうち、平成7年（1995年）と平成10年（1998年）にアンケート調査に回答していただいた45-74歳の男女約9万人を、平成20年（2008年）まで追跡した調査結果にもとづいて、食事からのヒ素摂取量とがん罹患との関連を調べました。その結果を専門誌で論文発表しましたので紹介します(Cancer Causes Control 2013年24巻　1403-15ページ)。

国際がん研究機関（IARC）によると、ヒ素で汚染された井戸水を飲用している海外のいくつかの地域住民や職業的にヒ素に高濃度曝露されている労働者のデータに基づき、ヒ素および無機ヒ素化合物はヒトに対して発がん性のある因子（グループ１）と分類しています。そして日本では、水道水中のヒ素濃度を水道法で0.01mg/L未満と制限するなど、厳格な規制が行われています。一方、日本人は、ヒ素含有量が多い魚介類や海藻を比較的多く摂取しています。魚介類や海藻に含まれているヒ素は一般的にはほとんどが無害であると考えられている有機ヒ素ですが、その中でも体内でメチル化されて毒性のある物質に代謝されるものがあることが報告されています。また、日本人がよく摂取するひじきなど、ある程度の無機ヒ素が含まれているものもあり、日常的な食事からのヒ素摂取とがんとの関連についての研究が求められていました。

ヒ素摂取量の計算

今回の研究では、アンケート調査の138食品項目とこれまでに出版されたヒ素平均値が記載されている報告書および論文に共通の項目である75食品（12食品群）を、ヒ素含有食品として選定しました。ヒ素摂取量は、75食品に含まれるそれぞれのヒ素量に、アンケートから計算された各食品の摂取量をかけて推計し、その順位により４群に等分して、最も摂取量の少ないグループを基準として、グループ間でがんのリスクを比較しました。
無機ヒ素摂取量は、算出されたヒ素摂取量に、食品安全委員会の報告で用いられている無機ヒ素の割合をかけて算出しました。無機ヒ素の割合は、米類86%、ひじき73%、ひじき以外の海藻類10%、魚介類5%、それ以外の食品群の無機ヒ素割合は不明のため、報告と同様の方法を用い、100%無機ヒ素であると仮定して算出しました。
アンケートから算出された摂取量と、参加者の一部で一定期間に実際に食べた食品をすべて記録する方法で調べた食事記録から算出された摂取量の相関（妥当性）は、総ヒ素、無機ヒ素の順に、男性で0.30、0.33、女性で0.15、0.19でした。この種の研究としては、男性では推定摂取量の順位によるグループ分けが妥当とみなせますが、女性では低い値でした。

ヒ素摂取は喫煙男性の肺がんのリスクをあげる

男性42029人、女性48349人、合計90378人が本研究の対象になり、約11年の追跡期間中に、男性4323人、女性2679人、合計7002人が何らかのがんに罹患しました。がんのリスクは高齢など他の要因によっても高くなることがわかっていますので、あらかじめこれらの影響を除いて検討しました。
その結果、総ヒ素摂取量と全がんリスクとの関連は見られませんでした。各部位別がんリスクについても調べたところ、男性の肺がんでリスクの上昇がみられましたが、統計学的有意な関連ではなく、女性では関連がみられませんでした。同様に、無機ヒ素摂取量と全がんリスクとの関連はみられませんでしたが、男性の肺がんで量反応関係がある正の関連が認められました（図1）。女性では肺がんで統計学的有意ではない肺がんリスクの上昇がみられました。
ヒ素の肺がんへの影響が喫煙者でより顕著であることが報告されていることから、肺がんと総ヒ素・無機ヒ素摂取量について喫煙状況別に解析を行いました。その結果、男性では喫煙者で総ヒ素・無機ヒ素ともに肺がんリスクの上昇、非喫煙者では肺がんリスクの低下がみられ、喫煙状況により異なる関連が認められました。（図２）女性では非喫煙者で無機ヒ素摂取量と肺がんに正の関連がみられました。

なぜヒ素摂取は喫煙男性の肺がんのリスクとなるのか

過去の研究でも、高レベルのヒ素曝露（特に吸入曝露）と肺がんとの関連は喫煙男性でリスクの上昇が顕著に認められています。ヒ素と喫煙の混合曝露により、肺では、ヒ素の代謝に関係するグルタチオンが消失するこが報告されており、ヒ素の代謝の低下が予想されます。加えて、ヒ素と喫煙の混合暴露により、発がんに関わるDNA酸化が報告されており、喫煙者は、非喫煙者と比較して、肺でのヒ素の毒性を受けやすいと考えられます。
一方、ヒ素を比較的多く含む海藻類は、ミネラルや食物繊維を豊富に含み、抗酸化作用や抗変異原性作用があることが動物実験で報告されています。非喫煙男性において、肺がんで負の関連がみられたのは、海藻類の抗酸化作用などによるものかもしれません。
女性では同様に無機ヒ素と肺がんに正の関連がみられましたが、特にその影響は非喫煙女性でみられました。動物実験において、ヒ素に曝露されたメスラットの肺腺がんの組織には非曝露のラットよりもエストロゲンレセプターが多くみられたことが報告されています。今回の研究において、女性の肺がんは腺がんが多く（71%）、また、女性の肺がんが女性ホルモンの影響を受けるという報告があることを考慮すると、無機ヒ素と肺がんの正の関連は、女性ホルモンを介している影響なのかもしれません。しかし、非喫煙女性でヒ素と肺がんの関連を示した先行研究はなく、女性におけるヒ素摂取量の妥当性が低かったこともあり、この結果が因果関係ではない見かけ上の関連であった可能性も考えられます。

図1.　無機ヒ素摂取量とがん罹患との関連

 図2.　喫煙者別　ヒ素摂取量と肺がん罹患との関連（男性）

本研究の限界

特に女性でヒ素摂取量の妥当性が低かったこと、また、部位によっては症例数が少なかったために、ヒ素とがんとの関連を正確に評価していない可能性もあります。また、まれながんについては評価できませんでしたので、関連の有無は不明です。さらに、ヒ素を含んでいる食品による影響や、ヒ素を多く含む食品を食べる人による他の生活習慣が及ぼす影響について除外できなかった可能性もあります。

さらなる研究によるエビデンスの蓄積と総合的なリスク評価が必要

今回の研究では75食品という比較的多くの食品からヒ素摂取量を計算し、日本人では通常の食事摂取レベルで、喫煙男性において、ヒ素摂取と肺がんとの正の関連がみられました。汚染された井戸水などから高用量のヒ素を摂取すると肺がんのリスクが上がることはわかっていましたが、日常の食事から摂取するレベルにおいても影響がある可能性が示唆されました。但し、今回の研究は、食事からのヒ素摂取と肺がんとの関連について初めて報告された１つのエビデンスにすぎません。ヒ素の多い食品の摂取制限など、個人や社会としてのリスク管理のためには、今後、ほかの集団による検証などの研究によるエビデンスの蓄積を経て、総合的なリスク評価をすることが必要です。
肺がんは、喫煙との関連が強く、今回の研究においても男性では喫煙者においてのみヒ素との関連が示されているので、肺がんを予防するためには、まずは禁煙をすることです。

補足

ヒ素摂取計算に用いられた食品
米類（ごはん、あわ・ひえ・麦など混ぜたごはん、せんべい）、小麦類（パン、沖縄そば、うどん、らーめん、ビスケット、ケーキ）、大豆類（豆腐、ゆし豆腐、高野豆腐、油揚げ、納豆、みそ、豆乳）、いも類（じゃがいも、さつまいも、さといも）、きのこを含む野菜類（大根、大根の漬物、にんじん、キャベツ、ブロッコリ、白菜、レタス、ほうれん草、たまねぎ、きゅうり、きゅうりの漬物、なすの漬物、トマト、トマトジュース、ピーマン、しいたけ、春菊、かぼちゃ、シメジやえのき）、果物類（いちご、りんご、みかん、かき、キウイ、メロン、バナナ、なし、ぶどう、パイナップル、りんごジュース、みかんジュース）、魚介類（かつお、まぐろ、たい、さば、さんま、いか、えび、かに、ツナ缶、ちくわ、かまぼこ、ひらめ、さば）、海藻類（わかめやこんぶ、のり）、ひじき（ひじき）、肉類（鶏肉、豚肉、牛肉、鶏レバー、豚レバー）、卵類（たまご）、乳製品（牛乳、チーズ、バター）

ヒ素摂取量について
今回の研究で推計された総ヒ素の平均摂取量は170μg/日でした。この値は、先行研究で報告されている、摂取した食事のそれぞれに含まれているヒ素を測定して求められた（陰膳法）日本人の総ヒ素平均摂取量の178μg/日とほぼ同じであり、今回の推計がほぼ正確であったことが推測されます。しかし、アンケートにより推計された摂取量の値は、順位づけをすることには適していますが、実際の摂取量を正確には反映していない可能性もあります。
今回計算された総ヒ素摂取量の寄与食品は、大きい順から、魚介類32%、ひじき28%、海藻類20%、米類16%、野菜類1%で、それ以外は1%以下でした。無機ヒ素摂取量の寄与食品は、大きい順から、ひじき50%、米類35%、海藻類5%、魚介類4%、野菜類3%、果物類2%でした。無機ヒ素摂取量の寄与割合が大きかったひじき摂取量と肺がんとの関連についても解析しましたが、喫煙男性で肺がんとやや正の関連はみられましたが、統計学的に有意ではありませんでした。