―「多目的コホート研究（JPHC研究）」からの成果報告 ―

私たちは、いろいろな生活習慣と、がん・脳卒中・虚血性心疾患・糖尿病などの病気との関係を明らかにし、日本人の生活習慣病予防に役立てるための研究を行っています。平成2年（1990年）と平成5年（1993年）に、岩手県二戸、秋田県横手、長野県佐久、沖縄県中部、茨城県水戸、新潟県長岡、高知県中央東、長崎県上五島、沖縄県宮古、大阪府吹田の10保健所（呼称は2014年現在）管内にお住まいだった方々のうち、40～69才の男女約3万7千人の方々を、平成16年（2004年）まで追跡した調査結果にもとづいて、血漿インスリン、C-ペプチド、血糖値と胃がん発生率との関連を調べた結果を、専門誌で論文発表しましたので紹介します。(Int J Cancer.2015 Mar 15;136(6):1402-10)

胃がんの主な原因はヘリコバクター・ピロリ感染であることが知られていますが、感染者で胃がんになる人はごく一部にすぎません。これまでに糖尿病と大腸、肝臓、乳、膵臓など様々ながんとの関連が報告されていますが、胃がんとの関連を調べた疫学研究の結果には、関連があるというものとないというものの両方があり、よく分かっていません。糖尿病になったかどうかを自己申告で測定すると正確ではないかもしれないため、血中マーカーであるヘモグロビンA1c(HbA1c)や空腹時血糖値を用いた前向き研究の結果だけをみても、やはり結果は一致していません。一方、これまでの研究でインスリンやインスリン様成長因子(IGF-1)には胃など様々な臓器で発がん作用があると報告されていることから、血糖値ではなくインスリンが胃がん発生に影響を与える可能性が考えられます。そこで、多目的コホート研究により、糖尿病に関連する血中インスリン濃度、C-ペプチド、血糖値と胃がんリスクの関連を検討しました。さらにHOMA-IR(インスリン抵抗性の指標)、HOMA-β(膵β細胞機能の指標)を算出し検討しました。

保存血液を用いた、コホート内症例対照研究

多目的コホート研究の対象者約10万人のうち、研究開始時に健康診査の機会（1990年から1995年まで）を利用して、男性約13467人、女性約23278人から研究目的で血液を提供していただきました。2004年末までの追跡期間中に発生した胃がんのうち、関連データが不足していない胃がん477人（男性319人、女性158人）の1例ずつに対し、胃がんにならなかった方から年齢・性別・居住地域・採血時の条件をマッチさせた1人を無作為に選んで対照グループに設定し、合計954人を今回の研究の分析対象としました。 解析に用いたのは、研究開始時の健康診査で測定した血糖値と、保存血液を用いて測定した血中インスリンとC-ペプチドです。それぞれ値によって最も低いグループから最も高いグループまでの3つのグループに分け、胃がんリスクを比較しました。またインスリン、血糖の値からHOMA-IR、HOMA-βを算出し、同様にそれぞれ2つおよび3つのグループに分け胃がんとの関連を検討しました。分析にあたっては、胃がんに関連する他の要因（胃がんの家族歴、喫煙、飲酒、肥満指数、総エネルギー摂取、ヘリコパクター・ピロリ抗体、胃萎縮、食塩・高塩分食摂取、糖尿病既往歴、糖尿病薬治療歴）のグループによる偏りが結果に影響しないように、統計学的に調整を行いました。

血中インスリン、C-ペプチド(男性のみ)、HOMA-IRが高いと胃がんリスクが高い

分析の結果、全体として、血中インスリンが高かったグループとHOMA-IRが高かったグループで胃がんリスクが高いことが分かりました。男女別にみると、男性では血中C-ペプチドが高かったグループでもリスクが高いことが分かりました。この血中インスリン、C-ペプチドにおける胃がんリスク上昇は、対象者から糖尿病既往歴・糖尿病薬治療歴のある方を除いても、空腹時(食後8時間以上)の採血の方だけに絞っても、結果は同様でした。しかしながら血糖値と胃がんとの関連はみられず、女性においては血中インスリン、C-ペプチドにおいても関連は認められませんでした　(図1)。

この研究について

今回の研究の結果、インスリン抵抗性に由来する高インスリン血症のある対象者において胃がんリスク上昇が認められました。また、男性で高インスリン・C-ペプチド血症における胃がんリスク上昇がはっきりと見られましたが、女性では見られませんでした。その理由として、女性ホルモン(エストロゲン)の作用により胃がん発生が抑えられた可能性が考えられます。今回の研究で示された関連のメカニズムについて、これまでの研究から、インスリンがインスリン様増殖因子（IGF-1）の活性化、細胞増殖の誘導、アポトーシスの抑制など、がんの発生・進行につながる変化を誘導する重要な役割を果たすことが推察されます。また、HOMA-β高値のグループでも胃がんリスクが高くなる傾向がみられたことで、インスリン抵抗性の代償作用として膵β細胞機能が亢進している可能性が示唆されました。

今回の研究結果より胃の発がん、メカニズムや、胃がん予防を考える上で重要な知見が得られました。これまでに膵臓がん、大腸がんからの結果において同様に高インスリン状態が発がんリスク上昇に関連したことが報告されていますが、今回の研究のように胃がんで検討された前例はありません。今後、他の臓器がんについて得られる結果を見ていく必要があります。

研究用にご提供いただいた血液を用いた研究の実施にあたっては、具体的な研究計画を国立がん研究センターの倫理審査委員会に提出し、人を対象とした医学研究における倫理的側面等について審査を受けてから開始します。今回の研究もこの手順を踏んだ後に実施いたしました。国立がん研究センターにおける研究倫理審査については、公式ホームページをご参照ください。多目的コホート研究では、ホームページに保存血液を用いた研究計画のご案内を掲載しています。